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近十年来，随着临床研究的不断深入及戊型肝炎病毒（HepatitisEVirus，HEV）体外模型的逐步健全，HEV研究从无到有，逐渐深入。本次络绎学术Online直播第88期，南方科技大学副教授、博士生导师王艺瑾老师结合先进的分子生物学技术和丰富的临床数据，以HEV转化研究为核心，生动精彩地分享了“戊型肝炎病毒（HEV）致病性及干预策略”，带领大家认识戊型肝炎、重视戊型肝炎，共享戊型肝炎基础及转化研究成果。
以下为直播内容回顾及延伸解读。
什么是戊型肝炎？
顾名思义，肝炎即肝脏炎症。我国作为肝炎大国，相信大家对“乙肝”和“丙肝”都不陌生。相较之下，同为病毒引起的肝炎，无论是从公众的熟知度还是研究充实度上，“戊肝”“显得存在感”略低。
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-年Pubmed中乙肝（HBV）、丙肝（HCV）及戊肝（HEV）研究发表情况
戊型肝炎病毒感染是引发急性病毒性肝炎最常见原因。全球每年大约有万人感染HEV，约有7万人死于HEV感染相关的疾病。在健康人群中，大部分HEV感染者可自愈或仅出现轻微消化道症状；但在已患有基础肝病或免疫力低下的人群中，其则易导致慢性或爆发性肝炎，甚至发展为肝硬化；孕妇感染HEV病情重，易发生肝功能衰竭，部分基因型HEV感染病死率高达30%，或出现流产与死胎。此外，HEV感染还会导致肝外感染，甚至牵连神经系统，造成神经系统损伤。
在HEV感染病程中，王艺瑾教授着重讨论了慢性肝炎、HEV引起的肝衰竭及体外感染三种情况。
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HEV感染的病程发展
慢性戊肝感染-慢性肝炎
在使用免疫抑制剂（接受器官移植）的人群中，若不及时清除感染，约有60%的HEV感染者会转为慢性肝炎，导致肝纤维化，甚至发展为肝硬化。不同于乙肝、丙肝长达几年甚至几十年的漫长发展过程，戊肝患者从慢性肝炎到肝硬化的时间很短，有部分患者可能仅需2年。
王艺瑾教授团队对至年间余名接受器官移植者进行了回顾性分析，探索接受器官移植者HEV感染率及感染风险时间点。研究发现，随着时间的推移，接受器官移植患者HEV感染率逐年升高，甚至在接受器官移植十年后依然存在HEV感染风险，需得到临床医学研究的高度重视。
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至年间接受器官移植者HEV抗体阳性率
年，王艺瑾教授团队率先获得了HEV体外培养模型，从而可以深入探究免疫抑制剂对戊型肝炎病毒本身的影响。通过检测可得，固醇类药物对HEV无影响；而钙调磷酸酶抑制剂（如临床上常见的环孢菌素A（cyclosporinA）及他克莫司（tacrolimus））以及mTOR抑制剂（如雷帕霉素（rapamycin）及依维莫司（everolimus））则对病毒会有增强作用；IMPDH抑制剂（如常见的MPA）则会抑制病毒。这些发现能有效帮助临床医生更好地调整HEV感染或有感染风险的器官移植接受者免疫抑制剂的施用。
HEV引起的肝衰竭
病毒感染、药物、酒精等多种因素均可造成肝衰竭。其中，在印度、孟加拉、苏丹以及一些东亚国家，HEV引起的肝衰竭占有很大比例。我国及日本患者中感染的HEV病毒主要为GT4HEV，其导致的肝衰竭患者约占总体的6.5%；而常见于欧洲的GT3HEV则会占总体的10%-15%。
通过对7年中HEV患者的回顾性研究可得，HEV感染者有所降低，但由HEV引起的肝衰竭的发生率及所有肝衰竭患者中因HEV引起的患病率则不断上升。
通过对HEV影响因素的进一步分析发现，HEV的感染及因此引发的肝衰竭率与患者不洁饮食及输血呈现正相关。此外，HEV引起的肝衰竭还与患者child-pugh评分相关，患者肝脏质量越差，感染风险越高。
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基线时患者的临床特征
多因素分析则显示，腹水、呼吸道感染、白蛋白、总胆汁酸、乳酸脱氢酶、甲胎蛋白（AFP）与患者发展为肝衰竭密切相关。
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戊肝患者发展为肝衰竭的预测因素
通过对这些患者的结局分析可以看出，电解质紊乱（59%）、贫血（34%）、肾损伤（23%）是最常见的并发症，而患者28天内死亡率和90天内死亡率分别为12.86%及30.36%，这些患者的预后不良的主要因素有肾损伤、积水型甘油三酯、凝血水平差及丙氨酸氨基转移酶后期水平低。
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患者并发症及结局
之前的研究显示，如HEV患者还患有乙肝，其肝脏相关死亡率及肝脏相关疾病的发生率远远高于仅感染HEV的患者。即使在HEVHBV共感染的肝病患者中，慢性HBV患者不同状态下合并HEV感染后，其临床表现及肝病进展也不同，其中肝硬化患者的感染指标及并发症状态更为严重。
但王教授研究发现，没有背景肝病的HEV感染者与患有未发展为肝硬化肝病的HEV感染者相比，其并发症与结局相差无异，而患有已发展为肝硬化的背景肝病的HEV感染者的并发症及结局则与前二者有显著差异。
这丰富了我们对之前研究的认识，说明HEV感染的并发症及预后与患者的肝脏状态高度相关，如背景肝病患者未发展为肝硬化，其并发症及预后和普通感染者无异。
此外还应该注意，HEV还可引起肝外感染，引发诸如神经性脑炎等疾病。因此，对于无明确病因的神经系统疾病，推荐进行HEV检测。
抗病毒药物的开发
急性HEV感染可激发机体自身清除能力，目前关于HEV抗病毒治疗的讨论集中于HEV慢性感染。由于针对HEV的抗病毒治疗尚未经FDA批准，因此，早期HEV的抗病毒治疗主要借鉴了HCV的治疗策略，但IFN-a及病毒唑（ribavirin）对于HEV的效果并不理想，因此，对于HEV的靶向抗病毒药物研发迫在眉睫。
王艺瑾教授团队的研究思路是，通过病毒宿主细胞激活其自身免疫反应，从而抵御病毒。
基于先天免疫的HEV抗病毒策略主要为以下三种：1、基于HEV调控的宿主因子；2、基于提高干扰素抗病毒效率；3、基于不依赖HEV及干扰素的抗病毒策略。
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抗病毒通路模型
通过对免疫血清球蛋白（ISG）的筛选，王艺瑾教授团队分别尝试了IRF1、RIG-1的抗病毒效果，并用抑制剂对二者的抗病毒原理进行了检验。此外，由于病毒依赖于宿主复制的特性，该团队还尝试使用核苷酸合成抑制剂来进行抗病毒实验。令人惊喜的是，在实验中，研究人员发现，核苷酸合成抑制剂可以激活ISG。因此，核苷酸合成抑制剂不仅可以通过抑制核苷酸的合成来抑制病毒复制，还可以激活ISG，从而利用机体免疫达到抗病毒的效果。
图核苷酸合成抑制剂抗病毒原理
病毒及宿主的相互作用
随着模型的成熟，HEV感染的研究逐步深入。目前的研究需要回答以下四个问题：
病毒是如何激活天然免疫的？
病毒是如何引发炎症反应的？
病毒进入机体后是如果调控宿主从而帮助自己逃逸的？
为什么干扰剂的抗病毒效果不佳？
HEV的感染可以激活机体的天然免疫。不同于通常RNA病毒进入细胞，通过RIG-1和MDA5等经典受体，激活IRF7或IRF3，从而结合至干扰剂启动子进行表达，当敲除受体RIG-1和MDA5，HEV激活天然免疫的效果并未受到影响，只有敲除下游IRF7或IRF3时，才会干扰其表达。这也说明，HEV的受体还有待进一步研究。
王艺瑾团队在HEV感染的患者和兔血清中检测到IL-1β（炎性小体激活的标志）的分泌，体内实验证实HEV持续感染能够激活炎症小体的反应。随后在体外细胞模型中，其发现接种HEV病毒颗粒可强烈诱发原代巨噬细胞和巨噬细胞细胞系中NLRP3炎性小体的激活。
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HEV激活人原代巨噬细胞和巨噬细胞系中的NLRP3炎性小体
那么究竟是HEV的哪一部分激发了炎症反应呢？王艺瑾团队用HEV核酸部分及紫外灭活的HEV颗粒分别进行了感染实验。结果发现，HEV颗粒的物理结构是触发炎症反应的重要因素。
炎症小体和干扰素（IFN）反应共同组成了先天性免疫反应，在病毒和细菌感染的感染中发挥重要作用。我们在巨噬细胞中发现HEV能够触发强烈的抗病毒IFN反应，那么HEV激活IFN反应是否与炎性小体存在交互作用呢？有趣的是，阻断IFN反应能够增强HEV诱导的IL-1β的激活，而炎症小体激活，也可拮抗IFN的反应，从而促进病毒在巨噬细胞中的复制。
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HEV激活炎症小体与抗病毒IFN反应的相互作用
由于急性HEV感染会导致严重的病理性炎症反应，抑制干扰素的产生，因此在HEV的抗病毒治疗中，联合靶向抗炎治疗是非常有必要的。我们通过体外细胞模型，探究发现类固醇类药物地塞米松或泼尼松联合利巴韦林能够显著缓解HEV引起的IL-1β的产生和分泌，抑制了HEV病毒的复制，并且不干扰利巴韦林的抗病毒活性以及细胞活力，为炎性体抑制剂与抗病毒治疗方法的结合提供理论支撑。
此外，HEV感染后会通过操纵线粒体融合，抑制了ISG活性，从而使病毒在宿主内不断复制。
结语
随着HEV模型的不断发展和临床研究的深入，学界对戊型肝炎的研究也逐渐增多。王艺瑾教授团队的研究成果更新了大家对HEV致病性的认识，充分证明了HEV感染巨噬细胞诱导炎症小体激活，探究了炎症小体和IFN反应之间的交互作用，并探索了HEV感染潜在干预靶点，对于更好地理解HEV与宿主相互作用以及HEV感染的致病机制至关重要。其提出的将炎小性体抑制剂与抗病毒药物联合使用策略也为治疗重症HEV感染（如孕妇）以及许多其他重症病毒感染（如COVID-19）提供了可行的选择，为临床戊型肝炎治疗提供了新思路。
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